A NIC Vancouver 2015: Metas proliferan na búsqueda pola busca da curación do VIH

En: células CD8/Chutar e matar/Cura da SIDA e da infección por VIH/Enfermidades infecciosas/VIH/pacientes/panobinostat/pílula supresores da latencia/persoas/proteína Tat

Os dous días do Simposio en busca dunha cura para o VIH / SIDA convertéronse nun accesorio antes das conferencias e a reunión da semana pasada na Conferencia da Sociedade Internacional da SIDA en Vancouver destacando a variedade máis variada de enfoques experimentais que nunca antes en atopar formas de eliminar a infección polo VIH do organismo.

[Produced in collaboration with Aidsmap.com]

Kuritzkes_DanielDaniel Kuritzkes da Escola Médica de Harvard, no seu discurso inaugural, dixo aos delegados que, en certa medida, a proliferación de diferentes enfoques era debido ao inicio dos delirios para a curación. Aínda temos só unha persoa, Timothy Ray Brown (the Berlin Patient) que se cura do VIH; seis outros pacientes con cancro no que o mesmo tipo de terapia de transplante células nai fora tentado morreron - un recordatorio de que un procedemento tan esixentes, como é un transplante de medula ósea, nunca será un enfoque que poida ser utilizada dun en termos xerais.

O enfoque principal para a curación que están a traballar os investigadores aínda é a chamada estratexia de "chutar e matar". Este usa estimulantes inmunolóxicos para inducir as células en que o VIH latente se esconde - as chamadas células depósito - a saíren de seus agochos. A esperanza, entón, é que a súa activación por si só traerá o VIH á súa morte por esgotamento a través da resposta inmune natural; se non o é, o obxectivo é facer que estas células de drogas obxectivo sexan asasinadas. Sen eliminar este depósito, unha pequena minoría de células capaces de cuspir fóra novas copias do VIH permanecerán no corpo e as experiencias demostraron que o VIH pode reaparecer mesmo cando non detectable coa carga viral nos máis sensibles probas, como no caso do bebe de Mississippi.

Xa que a estratexia chutar e matar gañou gran importancia, tamén houbo decepcións: o delineamento experimental dos axentes utilizados para reverter a chamada "latencia" viral certamente estimulando produción virus polas células - pero sen que aí resulte en calquera diminución do tamaño do depósito viral . Isto parece ser debido ao fármaco escollido - como panobinostat ou inhibidores de HDAC romidepsin - Existen outros efectos imprevistos e inmunolóxicos, que inclúen a supresión da célula CD8 que pode ser fundamental para "matar", algo que forma parte do proceso.

Anatomy of an animal cellCon todo, dixo Kuritzkes, para o momento a "Inversión da latencia é condición necesaria, se non condición suficiente para a redución do depósito de células infectadas polo VIH." Dixo Kuritzkes ao AIDSMAP: "a maioría das intervencións que son susceptibles de eliminar células infectadas requiren que o virus sexa visible para o sistema inmunolóxico. A idea alternativa, que suprime de forma permanente produción viral en células depósito "-- - como no estudo publicado na última semana do inhibidor da of a Tatpolo momento parecen implicar unha pílula que elimina a latencia todos os días en lugar da terapia antirretroviral. Esta non é realmente unha cura ".

Controladores Post-Treatment

Outra investigación de cura ten implicado investigar respostas inmunes tanto nos controladores de elite espontáneos do VIH - que mantén baixo cargas virais e altas contas de CD4 cando se forma o inicio da súa infección - e os chamados "controladores post-tratamento", como os membros amo Cohorte de Viscont, que inician a terapia do VIH cedo pero logo controlan o control viral por longos períodos sen tratamento. Estes casos son fascinantes para os investigadores, imitan a "cura funcional" do VIH, que é un dos obxectivos de investigación para a curación. Un simposio sobre a curación escoitado noutro caso, esta vez dunha moza agora con 18 anos que ten mantivo a carga viral baixo control polos últimos doce anos.

Por definición, con todo, a maioría das persoas con VIH non poden chegar a ser controladores post-tratamento xa que, en xeral, os controladores son persoas que inician o tratamento moi cedo, e, aínda así, probablemente, terá que desenvolver unha resposta inmune específica para o VIH algo posiblemente máis fácil de inducir coa vacina preventiva que con tratamentos post-infección.

Evitar latencia

Red blood cells and viruses, 3D renderPor estas razóns, mentres que o simposio incluíu actuacións sobre romidepsin e outras drogas destinadas a reverter a latencia como ingenol - un parente do reversor latencia prostratin - houbo máis emoción sobre as drogas que tiña o obxectivo de evitar que as células se fagan quiescentes (dormentes) e nunca entrará na fase de latencia.

Isto implica a inhibición da actividade dos promotores de latencia, como a proteína celular PD-1, que reduce as células T activadas, facéndoas invisibles para o sistema inmunitario. PD-1 non é a única promotora latencia e Colleen McGary da Universidade de Emory propuxo utilizar drogas que bloquean as PD-1 e outro promotor de latencia chamado CTLA-4 (CD152) para evitar a latencia, xa que células que expresan ambos os receptores son moito máis eficientes no sentido de incorporar o ARN do VIH en relación aos que expresan un ou ningún dos receptores. Un bloqueador CTLA-4, ipilimumab, xa se está a usar para o melanoma. Non obstante, PD-1 en particular é unha proteína omnipresente no sistema inmunitario e as drogas que bloquean a súa actividade demostraron ser bastante tóxicas cando se usan na investigación do cancro.

  1. Outro obxectivo é unha proteína celular chamada SAMHDI, que xa está dirixida por unha droga anti-leucemia chamada dasatinib. José Alaci do Instituto de Saúde Carlos III de España dixo ao Congreso que SAMDHI reduce a división celular e, nas células T, reduce a súa capacidade de producir novos virus; Con todo, normalmente só funciona para unha pequena parte do ciclo inmunitario, e despois é fosforilado ou se torna inerte.[Nota do traductor: busquei a entrada fosforilada e atopei a seguinte definición: Fosforilato é engadir un grupo de fosfato a unha proteína obtendo un importante mecanismo regulador, activando ou desactivando unha función biolóxica] Dasatinibe interrompe esta fosforilación e mantén a actividade de SAMHDI, o que significa que impide que a transcrición viral aconteza dentro da célula, o que suxire que pode actuar como un inhibidores da transcriptasa inversa, pero este actúa sobre a resposta celular contra o VIH .

Collendo células infectadas con anticorpos ...

Measles Cell - Microbiology detailed view

Ademais de evitar que as células ingresen a latencia, tamén necesitamos un mellor xeito para que o sistema inmunolóxico recoñeza e mate as células de depósito de persoas infectadas con VIH que son forzadas a ocultar. Só unha pequena minoría de células de depósito nunca se esperta e comeza a producir toda a replicación do virus capaz dos que se denominan "eventos de reactivación". Un cartel no simposio de investigadores da cura na Universidade de Nova Gales do Sur estímase que hai en media un "evento de reactivación" nas células depósito de VIH infectadas cada 5 a 8 días, aínda que baixo terapia anti-retroviral eficaz estas nunca convértese nun evento de "verdadeira infección" que resulta en "viremia detectable". Cada evento de reactivación é literalmente iniciado e terminado por unha única célula, os investigadores dixeron ao AIDSMAP que o período de tempo medio que un depósito móbil individual permanece quiescente antes que teña 50% de posibilidades de reactivación é de aproximadamente 17.000 anos.

Marcus Altfeld, da Facultade de Medicina de Harvard, fixo unha presentación interesante na que describiu as diferentes fases de reprodución do VIH, que recientemente estimulaban as células do reservorio. Como se mencionou, a activación completa é bastante rara. As células poden, de feito, estar enviando partículas virais orientadas a inmunización pasiva co uso de anticorpos monoclonais, e John Mascola do Instituto Nacional de Saúde de Estados Unidos dixo que os anticorpos que tratan o cancro de pel xa foran elaborados de forma a ter unha media vida no sangue por máis de 6 meses.

man con siringaIsto non sería unha cura contra o virus VIH, por suposto. Para manter os niveis de anticorpos no sangue que necesarios para que unha vacina terapéutica estimule a produción de anticorpos neutralizantes, eo problema cos anticorpos para o VIH é que sempre foron específicos para unha única cepa do virus. Mascola dixo que a maioría dos anticorpos amplamente neutralizantes foron agora capaces de destruír 90% das cepas víricas ou marcar as células para a destrución do que realizalo. Á vez que 10% das cepas que escapasen serían suficientes para "reverter a cura", describiu o desenvolvemento dos novos anticorpos "bispecific" [nota do traductor: o máis próximo que puiden chegar con este termo foi "bi-específicos e non atopei a palabra fóra do contexto científico e, para ser máis obxectivo, só a atopei dentro dos sitios que fan referencia a este texto. Queda como bi específico ata eu poder atopar algo que poida substitúe-lo; non obstante, a continuidade do texto parece lexitimar a expresión] que poden combinar 2, cada un con 90% capacidade neutralización, nunha molécula, ou pode combinar un neutralizante viral cun anticorpo neutralizar que atraia células CD8 para vir e atacar a célula infectada, destruíndo a esta e, con ela, o virus .

... E con células CD8 ...

A maioría das células de depósito producen proteínas virales ou secuencias de ARN virales sen xerar nunca o conxunto completo do virus. Eles, con todo exhiben "Epítopos" ou pequenos excertos de proteínas virais na súa superficie que actúan como as alertas de socorro para atraer as células CD8 que destrúen as células infectadas. De novo, o problema coas respostas celulares de CD8 polo VIH, como a resposta do anticorpo, é que o virus pode sufrir mutacións para evadirlo. Pero vacinas terapéuticas de amplo espectro moi represivas tras TARV (Terapia Antirretroviral) conduciu a carga viral para abaixo, na medida do posible, e é de esperar, e preparáronse para detectar eventos reactivación móbil tan eficientes que serían capturados antes o O VIH pode ter a oportunidade de escapar da vixilancia inmune.

Sarah Fidler do Consorcio de Investigación Cura do Reino Unido CHERUB describiu un estudo no que se dan outras dúas vacinas inducidas por CD8 en 24 e 32 semanas despois do inicio do ART. Outra vacuna que podería ser útil neste contexto é a vacuna baseada no citomegalovirus (CMV) que causou un trastorno importante no último ano coa súa aparente habilidade de provocar unha cura funcional ou a cura completa en monos.Probas de Fase 1 están en marcha en seres humanos.

Outra forma de evitar que o virus escapar da vixilancia inmunolóxica é a de provocar unha reacción inmunolóxica para as partes do virus que son altamente "conservadas" - as pezas que o virus non pode sufrir mutacións sen que o virus se mutile. No VIH estas áreas adoitan estar ben ocultas "fóra de vista" do sistema inmunitario. Cando O VIH se conecta a molécula CD4 nas células, con todo, a proteína gp160 que fai o traballo de fixación ó CD4 ten que cambiar de forma para expoñer unha parte moi conservada da proteína de fusión gp41 por un tempo moi curto. Anticorpos amplamente neutralizantes, "os consellos" poden chegar e unirse a esta área preservada; Nos primeiros días da SIDA, as proteínas CD4 solubles foron experimentais empregadas nun intento de forzar este cambio conformacional de gp160. Andres Finzi da McGill University describiu unha nova pequena molécula CD4 análoga chamada JP-III-48 que, ao contrario dos CD4 solubles, podería ser unha pílula oral. A conxestión abriría a molécula gp160 e expoñería as pasaxes conservadas ás células de patrulla CD8 e así diminuiría o tamaño do depósito.

Células killer son células brancas do sistema inmune que ten a función de exterminar células enfermos, como as do cancro, por exemplo, ou marca-las para que sexan exteminadas por outros antígenos. Son coñecidas tamén con células T-Killer (T-Assssinas)
Células killer son células brancas do sistema inmune que ten a función de exterminar células enfermos, como as do cancro, por exemplo, ou marca-las para que sexan exterminadas por outros antígenos. Son coñecidas tamén con células T-Killers (T-Asasinas)

... E coas celas "Natural Killers"

Un dos retos máis desafiantes de curar a investigación é atopar formas de dirixir a atención do sistema inmunitario ás células rápidamente, desde a fase inicial dun evento de reactivación. Neste punto, comezan a transcribir o ADN pro-viral integrado en anacos de ARN cortados ou empalmados. Estas partículas de ARN spliced ​​servirán entón como os modelos individuais de compoñentes víricos. As persoas con células que conteñen grandes cantidades de ARN invivido do VIH son menos propensas a sufrir eventos de reactivación que as persoas cuxas células conteñen partes de ADN spliced. Como a proteína Tat é absolutamente esencial no proceso de que o ADN do VIH coincida co anuncio da semana pasada dun pequeno inhibidor da proteína Tat foi particularmente interesante.

Non obstante, esta non é a única proteína do VIH que podería estar destinada a evitar que as células do depósito superen esta etapa. As células comezan a producir ARN exhiben "proteínas de estrés" na súa superficie, o que, aínda que non sexa claramente externo e, polo tanto, atrae unha resposta inmune celular, atrae, ademais, a atención do sistema inmunitario innato - o evolutivamente máis antigo , menos selectivo, pero cunha resposta inmune máis forte e máis rápida.

Estas proteínas de tensión únense a un receptor móbil chamado NKG2D, que é presentado por células asasinas naturais, tropas de choque do sistema inmune innato. O VIH, porén, ten unha proteína chamada nef, cuxo dos seus atributos é suprimir a expresión das proteínas de estrés que atraen as células asasinas naturais. Unha pequena molécula inhibidora da NEF, ou unha vacina anti-NEF, pode bloquear a actividade do NEF, aumentando a expresión de proteínas de estrés celular, e xerar unha resposta inmune innata capaz de atacar as células do depósito en fase moi temperá da actividade.

Busca-se facer as células inmunes ao VIH

Finalmente, hai a posibilidade de usar terapia xenética para tratar repoboar o sistema inmunitario con células en que falta (m) VIH o (s) receptore (s) necesario (s) para a replicación -en particular o receptor CCR5 utilizado pola maioría dos virus transmitidos. Esta foi a base da cura de Timothy Brown 's: o seu novo conxunto de células da medula ósea veu dun doante ao cal lle faltaba, por suposto, o receptor CCR5. Nótese, outra vez, que se fixeron seis intentos de repetir o proceso e todas levaron a óbito.

Os enfoques a usar as células CD4 do propio individuo que teñen os xenes seu receptor CCR5 retirados e son, logo reinfundidas no paciente, sen pasar pola etapa drástica de borrar todo o seu sistema inmunitario en primeiro lugar e foron dos primeiros experimentos de curación en humanos. Matt Sharp, foi un dos primeiros voluntarios deste estudo na cura e este [estudo] foi descrito como o que ten os beneficios máis duradeiros - poucos efectos secundarios e un gran impulso no desenvolvemento de células CD4.

Un dos problemas coa exclusión do receptor CCR5 en células inmunes é que o VIH pode usar outro receptor CXCR4, e de feito os virus que usan os receptores CXCR4- apareceu en polo menos unha das experiencias que fracasan que intentou reproducir a cura de Tim Brown , o paciente de Berlín. Desafortunadamente, á vez que a xente sen o CCR5 poden permanecer en boas condicións de saúde, CXCR4 é unha parte máis esencial do sistema inmune, e bloqueadores CXCR4 utilizados como tratamentos contra VIH fallaron debido á toxicidade inaceptable.

Con todo, un equipo da Universidade de Pensilvania conseguiu con enxeñaría celular en células CD4 que pasaron a cargar na súa superficie un "peptídico fundido", que é como un colar, unha combinación de parte do proteína de fusión gp41 do VIH cos receptores CXCR4 ou receptores CCR5. Células que expresan este peptídico fundido son como se lles faltasen os receptores CCR5 e / ou receptores CXCR4 e, polo tanto, resistentes á infección polo VIH.

Manténdose a cura do VIH como unha prioridade

Esta é só unha pequena mostra das numerosas estratexias de curación e obxectivos de drogas exploradas durante o día 2 do Taller de Cura. Hai dúas outras vacinas terapéuticas que se están probando en monos, e ambas son prometedoras no campo das respostas inmunitarias. Existen tamén moitos experimentos en microbios na indución celular que abordan a vulnerabilidade celular aos estudos de infección e latencia. Varios outros obxectivos sobre medicamentos e vacinas prometedores foron descritos.

O que estaba falta este ano sería un único avance significativo ou unha orientación da investigación pola cura: A investigación da cura atópase na fase de levar a feitos moi prometedores, pero carece dun forte sinal que indique que de unha variedade de estratexias, houbese unha no encalço de cura. Con toda probabilidade, como Marcus Altfeld recordou a principios do simposio, temos unha combinación de enfoques. Sharp dixo ao Congreso que agora non era "o tempo para acelerar unha decisión sobre calquera visión individual de cura."

Engadiu que era esencial incluír a investigación para a cura en calquera discusión sobre o termo SIDA. Preocupouse e dixo que recientemente refírese ao acceso ao tratamento, o tratamento como a prevención e a profilaxis preexposicion (PrEP) ea falta de mención de obxectivos como o 90-90-90.

Curar o VIH é o que non quere ver saír da axenda ou saír da lista das prioridades dos financiadores. Mentres que a redución da incidencia do VIH en lugares tan diversos como San Francisco e Botswana son benvidos, Sharp agrega: só a cura así como o tratamento e a prevención do VIH é o que realmente pode poñer fin á epidemia.

"Como podemos acabar coa epidemia de SIDA, sen unha cura?" Preguntou.

Escrito por Gus Cairns nunha acción conxunta do AIDSMAP eo VIH & Hepatites.Com foi publicado en Publicado o venres, día 31 xullo de 2015

Traducido do orixinal en inglés: NIC 2015: Targets Proliferate in VIH Cure Research Por Claudio Souza e Revisado por Mara Macedo en 05 agosto 2015

referencia

2015 Towards and VIH Cure Symposium. Vancouver, Xullo 18-19, 2015.

As presentacións están dispoñibles en www.iasociety.org/What-we-do/Towards-an-HIV-Cure/Events/2015-Symposium. The Symposium program is available atwww.iasociety.org/Web/WebContent/File/HIV_Cure_Symposium_Programme_2015.pdf

Si, esta é a foto de min! Miña sobriña pediu que puxese esta foto m meu perfil! .... Eu tiña aquí unha descrición de min que, unha persoa clasificou como "irreverente". Esta é realmente unha forma eufemística de clasificar o que estaba aquí. Todo o que sei é que unha "ONG", que ocupa un edificio de 10 pisos estableceu unha colaboración comigo, e eu teño os rexistros do tempo de colaboración, que foi un vampirismo pois, para cada 150 persoas que saian do meu sitio, facendo clic sobre eles, había, de media, un que entrou. CANDO ENTRA E ENTRADA

Deixe unha resposta

Enderezo de correo electrónico non será publicado.

*

Este sitio usa Akismet para reducir o spam. Aprende a procesar os teus datos de comentarios.

Utilizamos as cookies para ofrecerche a mellor experiencia en liña. Ao aceptar o uso de cookies de acordo coa nosa política de cookies.

Fin da liña para ti! Volver arriba. Está por aquí ;-)
%d bloggers gústalles isto: