Últimos

Anti-alcoholismo Droga amplamente utilizado capaz de espertar VIH latente

"Menos agresivo", drogas antialcoolismo non tóxica é unha alternativa a outras drogas experimentais

Un equipo de investigación de unha empresa australiana valor que é o dissulfiram, unha droga amplamente utilizada e segura, utilizada principalmente como un tratamento para dependencia de alcohol (e ben coñecido baixo o nome de marcaEfecto anti-Abuso) Pode "espertar" os encoros quiescentes de células infectadas co VIH e, polo tanto, pode ser usado como unha primeira etapa dunha hipotética cura para o VIH.

Os investigadores descubriron que a dose de dissulfiram ata catro veces maior que a dose licenza produciu modestos, pero sostidos aumentos de ARN do VIH dentro das células depósito ea maior dose produciu tamén unha duplicación da cantidade de ARN do VIH fóra das células, na corrente sanguínea.

Iso non produce unha carga viral detectable polos probas estándar en calquera participante do estudo, pero é unha indicación de que as células nas que O VIH ocúltase están empurradas ou colocadas en actividade e, polo tanto, revelándose ao sistema inmunitario.

O dissulfiram, por si ou con outras drogas, podería ser a primeira fase dunha estratexia de cura chamado "chutar e matar. Isto implica que as células depósito, cuxa infección polo VIH é invisible para o sistema inmunitario mentres eles están quiescentes, forza-los a se revelar. A esperanza é que se poidan ser collidos polo sistema inmune ou, máis probablemente, por efecto dunha vacina terapéutica que pre-sintetize sistema inmune contra eles, ou un anticorpo-toxina que sería baseado en concreto en busca-los.

O investigador principal, Profesor Sharon Lewin da Universidade de Melbourne comentou que "a dose de dissulfiram, utilizada dese máis que unha simple 'cócega' ou unha patada no virus, pero isto podería ser suficiente."

O estudo

No estudo, o equipo de Lewin deu a 30 persoas que viven con VIH, que tiñan contas de CD4 sobre 350 células / mm3 e tiña unha carga viral indetectável durante, polo menos, tres anos de terapia antirretroviral (TARV), tres diferentes doses de dissulfiram durante tres días. Dez persoas recibiron 500 miligramos (mg) de drogas, que é a dose licenza para tratar dependencia de alcohol; dez recibiron 1.000 mg; e dez recibiron 2000mg.

Os 30 participantes con idade media de 57 anos (rango: 26 a 67) e case todos eran homes (as outras dúas eran mulleres transexuais). Tiñan unha conta media de CD4 de 562 células / mm3 (franxa: 390 a 1180). Todos tiñan carga viral indetectável nunha variedade de esquemas terapéuticos. Todos estaban nun backbone de dúas drogas análogas de Nucleosídeos (ITRN), excepto unha persoa con lamivudina no esquema; vinte e dous facían uso de tenofovir / emtricitabina. A terceira droga nos seus esquemas eran, en quince deles un non-análogo-nucleosídeo (ITRNN), dez utilizábanse de inhibidores de proteases, inhibidores da integrase en dous, un usaba dunha TARV cunha terceira clase de esquema terapéutico (ITRN + o raltegravir + darunavir) e unha utilizábase de catro clases de medicamentos (lamivudina, nevirapina, darunavir eo raltegravir).

As mostras de sangue para determinar os niveis de ARN do VIH nas células e no plasma sanguíneo foron representadas nunha selección, uns días antes da primeira dose de dissulfiram e, a continuación, unha nova análise inmediatamente antes da primeira dose. Verificouse que iso sería significativo (ver abaixo).

"O ARN no plasma sanguíneo foi medido por dous ensaios", Sharon Lewin dixo ao aidsmap.com. "Un ensaio que detecta a 20 copias e tamén un ensaio capaz de detectar unha copia única de ARN viral para identificar calquera baixo nivel de cambio."

As mostras foron entón tomadas dúas, oito e 24 horas despois da primeira dose; 24 horas despois do segundo (isto é, só antes do terceiro); dous, oito e 24 horas despois da terceira; e logo sete e 30 días despois da terceira. Os niveis de drogas no sangue tamén foron medidos.

Houbo dez casos de efectos adversos de grao 1 (leve) relacionados co uso de drogas no brazo do estudo de dosificación de 1000mg e 2000mg (ningún no 500mg brazo). Os efectos secundarios foron leve náuseas, cefaleas ou delirios. Non había efectos secundarios de clase 2, 3 ou 4 relacionados coa droga.

Houbo un aumento medio de 60-90% para o chamado ARN non recortado do VIH nas células CD4 durante o tratamento con dissulfiram. O maior aumento de non RNA recortado (90%) foi co grupo con dosificación de 1000mg.

Este indica actividade nunha fase precoz de transcrición viral, cando un novo material xenético é xerado coas células, pero iso ten que ser "emendado" é dicir cortada en diferentes fases con función correcta en todas as unidades recortadas, a fin de proseguir rumbo a replicación.

Lewin comenta: "ARN non recortado é detectado na maioría da xente sobre a TARV. Non entendín o que iso significa, pero é probable que representa algunhas formas transcrición viral de baixo nivel nalgunhas células. Nos estudos de inversión da latencia estamos a buscar, principalmente, por un aumento na transcrición do VIH como un primeiro paso. "

¿Que é, posiblemente, o máis intrigante achado do estudo, con todo, é que a pesar dos niveis de drogas no corpo decaíssem para indetectável no prazo de unha ou dúas semanas, (a partir da dose de 2000mg), niveis de ARN non recortado continuaron aumentando e foron ao seu máis alto nivel na última medición 30 días despois da primeira dose; eles foron 110% superiores (máis do dobre que no 500mg e 2000mg e 150% (2,5 veces) maior no de 100mg. Os investigadores que están aparentemente perdidos no que respecta a explicar a continua acumulación de ARN viral; podería ser moi interesante se o dissulfiram tivese un efecto de longa duración.

"Non temos medida novo os suxeitos da investigación, xa que o estudo foi pechado o 30 días," Lewin comentou. "Polo momento, estamos a facer iso para os nosos pacientes con vorinostat, que están agora nunha fase con máis de dous anos de post-estudo".

Para os beneficiarios que reciben 2000mg, houbo tamén unha duplicación na cantidade de ARN do VIH no plasma sanguíneo. Esta é unha indicación de que a dose foi forzando as células a iren máis lonxe no ciclo de replicación viral e, de feito, producir partículas virais (que poden ou non ser infecciosas). Con todo, unha duplicación (0,3 rexistro) de RNA do VIH no sangue non representan un aumento significativo da carga viral, suficiente para indicar perda de patrón de indetectabilidade nas probas de carga viral e, certamente non levarían á infectividade ou á progresión da enfermidade.

Houbo outro achado inesperado no estudo. Os investigadores descubriron que niveis máis elevados de ARN non recortado foron atopados nas mostras de sangue recollidas inmediatamente antes da primeira dose de dissulfiram. O que, obviamente, non pode ser causada pola droga en estudo, o que estaría a suceder?

Os investigadores teñen dúas hipóteses .:

  1. Posiblemente, o estrés de ir a unha clínica, tendo facer recolección de sangue e tomar unha dose de unha droga experimental foi o suficiente para que efectos hormonais estimulasen levemente as células inmunes das persoas infectadas co VIH.
  2. En alternativa, xa que todas as pre-doses das mostras de sangue foron recollidas preto de 9h da mañá, a natural variación diurna do sistema inmune sería a causa. A segunda hipótese é soportada por evidencias que demostran que as proteínas que regulan o ciclo cotián sono / vixilia tamén teñen efectos de activación inmune; terá máis posibilidades de obter transcrición de ARN viral no período da mañá.

Sharon Lewin dixo aidsmap.com que os estudos foron iniciados para determinar que desas hipóteses estaba correcta.

O efecto inesperado do pretratamento no aumento do RNA foi o de que os aumentos no ARN non recortado durante a terapia experimental con dissulfiram foron só modestos (20% -60% de aumento) no 30º día, no caso de que fosen comparados só coa medición inmediata sobre as pre-doses. Con todo, os investigadores fixeron unha análise onde tomaron os pacientes que tiñan os máis altos niveis do dissulfiram no seu sangue e descubriuse que en tales pacientes houbo un aumento de 60% na conta de ARN non recortado en todas as doses e no 7º e 30º día despois da primeira dose.

Máis investigación

O efecto observado foi dunha magnitude menos forte que o do inhibidor HDAC de drogasromidepsinPero maior que a observada coa drogavorinostat, Que foi o primeiro inhibidor HDAC estudado.

Os fármacos inhibidores HDAC malia estimularen a produción de VIH, non levan a ningunha diminución no número de células depósito portadoras do virus. Iso se dá, ao parecer, porque eles teñen outros efectos sobre o sistema inmune, suprimindo a produción de células CD8 cuxa tarefa é a elección da células infectadas por virus que demostraron ser. Lewin e os seus compañeiros esperan que o dissulfiram non teña o mesmo efecto de contención sobre as células CD8.

Agora están preparándose para combinar o dissulfiram con outras drogas e vacinas terapéuticas destinadas a reverter a latencia (invisibilidade) en células infectadas polo VIH, especialmente como hai indicios de efectos aditivos de dissulfiram e inhibidores HDAC.

Con todo, o que podería ser o dissulfiram, o maior factor de venda é a súa baixa toxicidade. O Profesor Steven Deeks, un dos líderes mundiais na investigación de cura do VIH e outros investigadores do mesmo GABARITO, comentou: "a maior parte dos grupos están en busca dunha poderosa arma de choque os virus para fóra do seu agocho". Esas enfoques pode revelar-se prexudiciais ou perigosas.

"Eu vexo o dissulfiram, como un xeito máis suave forma de acadar este mesmo obxectivo, especialmente se logramos demostrar que funciona durante un longo período de tempo cando dado."

Publicado no AIDSMAP por Gus Cairns en 20 novembro de 2015.

Traducido por Cláudio Souza en 27 de novembro de 2015 do orixinal enWidely-used anti-alcoholism drug wakes up dormant VIH-infectado cells

Revisado por Mara Macedo

Referencia

Elliott JH et al.Short-term administration of disulfiram for Reversal of latent VIH infection: a phase 2 dose-Escalation study.The Lancet, early liña publication. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3018(15)00226-X. 2015.See here for abstract.

Anuncios
Acerca de Claudio Souza do Soropositivo.Org (508 artigos)
Si, esta é a foto de min! Miña sobriña pediu que puxese esta foto m meu perfil! .... Eu tiña aquí unha descrición de min que, unha persoa clasificou como "irreverente". Esta é realmente unha forma eufemística de clasificar o que estaba aquí. Todo o que sei é que unha "ONG", que ocupa un edificio de 10 pisos estableceu unha colaboración comigo, e eu teño os rexistros do tempo de colaboración, que foi un vampirismo pois, para cada 150 persoas que saian do meu sitio, facendo clic sobre eles, había, de media, un que entrou. CANDO ENTRA E ENTRADA
WhatsApp WhatsApp connosco
%d bloggers gústalles isto: