Anti-alcoholismo Droga amplamente utilizado capaz de espertar VIH latente

"Menos agresivo", drogas antialcoolismo non tóxica é unha alternativa a outras drogas experimentais

Un equipo de investigación dunha empresa australiana descubriu que disulfiram, unha droga ampliamente utilizada e segura, utilizada principalmente como un tratamento para a dependencia do alcohol (e coñecido baixo a marca Efecto anti-Abuso) Pode "espertar" os encoros quiescentes de células infectadas co VIH e, polo tanto, pode ser usado como unha primeira etapa dunha hipotética cura para o VIH.

Os investigadores descubriron que a dose de dissulfiram ata catro veces maior que a dose licenza produciu modestos, pero sostidos aumentos de ARN do VIH dentro das células depósito ea maior dose produciu tamén unha duplicación da cantidade de ARN do VIH fóra das células, na corrente sanguínea.

Iso non produce unha carga viral detectable polos probas estándar en calquera participante do estudo, pero é unha indicación de que as células nas que O VIH ocúltase están empurradas ou colocadas en actividade e, polo tanto, revelándose ao sistema inmunitario.

O dissulfiram, por si ou con outras drogas, podería ser a primeira fase dunha estratexia de cura chamado "chutar e matar. Isto implica que as células depósito, cuxa infección polo VIH é invisible para o sistema inmunitario mentres eles están quiescentes, forza-los a se revelar. A esperanza é que poidan ser collidos polo sistema inmune ou, máis probablemente, por efecto dunha vacina terapéutica que pre- sintetize sistema inmune contra eles, ou un anticorpo-toxina que sería baseado en concreto en buscalos.

O investigador principal, Profesor Sharon Lewin da Universidade de Melbourne comentou que "a dose de dissulfiram, utilizada dese máis que unha simple 'cócega' ou unha patada no virus, pero isto podería ser suficiente."

O estudo

No estudo, o equipo de Lewin deu a 30 persoas que viven con VIH, que tiñan contas de CD4 sobre 350 células / mm3 e tiña unha carga viral indetectável durante, polo menos, tres anos de terapia antirretroviral (TARV), tres diferentes doses de dissulfiram durante tres días. Dez persoas recibiron 500 miligramos (mg) de drogas, que é a dose licenza para tratar dependencia de alcohol; dez recibiron 1.000 mg; e dez recibiron 2000mg.

Os 30 participantes con idade media de 57 anos (rango: 26 a 67) e case todos eran homes (os outros dous eran mulleres transexuais). Tiñan unha conta media de CD4 de 562 células / mm3 (faixa: 390 a 1180). Todos tiñan carga viral indetectable nunha variedade de regras terapéuticas. Todos estaban nun backbone de dúas drogas análogas de Nucleosídeos (ITRN), excepto unha persoa con lamivudina no esquema; Vinte e dous empregaban tenofovir / emtricitabina. A terceira droga nos seus esquemas eran, en quince deles un non-análogo-nucleosídeo (ITRNN), dez utilizábanse de inibidores de protease, inhibidores da integrase en dous, un usaba dunha TARV cunha terceira clase de esquema terapéutico (ITRN + o raltegravir + darunavir) e unha utilizábase de catro clases de medicamentos (lamivudina, Nevirapina, darunavir eo raltegravir).

As mostras de sangue para determinar os niveis de ARN do VIH nas células e no plasma sanguíneo foron representadas nunha selección, uns días antes da primeira dose de dissulfiram e, a continuación, unha nova análise inmediatamente antes da primeira dose. Verificouse que iso sería significativo (ver abaixo).

"O ARN no plasma sanguíneo foi medido por dous ensaios", dixo Sharon Lewin aidsmap.com. "Un ensaio que detecta copias 20 e tamén un test capaz de detectar unha única copia do ARN viral para identificar calquera baixo nivel de cambio".

As mostras foron entón tomadas dúas, oito e 24 horas despois da primeira dose; 24 horas despois do segundo (isto é, só antes do terceiro); dous, oito e 24 horas despois da terceira; e logo sete e 30 días despois da terceira. Os niveis de drogas no sangue tamén foron medidos.

Houbo dez casos de eventos adversos 1 (suave) relacionados co consumo de drogas no brazo do estudo de dosificación 1000mg e 2000mg (ningún no brazo 500mg). Os efectos secundarios foron náuseas leves, dor de cabeza ou delirios. Non houbo efectos secundarios relacionados con drogas 2, 3 ou 4.

Houbo un aumento medio de 60-90% para o chamado ARN non recortado do VIH nas células CD4 durante o tratamento con dissulfiram. O maior aumento de non RNA recortado (90%) foi co grupo con dosificación de 1000mg.

Este indica actividade nunha fase precoz de transcrición viral, cando un novo material xenético é xerado coas células, pero iso ten que ser "emendado" é dicir cortada en diferentes fases con función correcta en todas as unidades recortadas, a fin de proseguir rumbo a replicación.

Lewin comenta: "ARN non recortado é detectado na maioría da xente sobre a TARV. Non entendín o que iso significa, pero é probable que representa algunhas formas transcrición viral de baixo nivel nalgunhas células. Nos estudos de inversión da latencia estamos a buscar, principalmente, por un aumento na transcrición do VIH como un primeiro paso. "

Que é, posiblemente, o máis intrigante achado do estudo, con todo, é que a pesar dos niveis de drogas no corpo decaíssem para indetectável no prazo de unha ou dúas semanas, (a partir da dose de 2000mg), niveis de ARN non recortado continuaron a aumentar e estaban no seu nivel máis alto na última medida 30 días despois da primeira dose; foron 110% superiores (máis do dobre do que o 500mg e 2000mg e 150% (2,5 veces) máis o de 100mg. Os investigadores que están aparentemente perdidos no que respecta a explicar a continua acumulación de ARN viral; podería ser moi interesante se O disulfiram tivo un efecto duradeiro.

"Non temos medida novo os suxeitos da investigación, xa que o estudo foi pechado o 30 días," Lewin comentou. "Polo momento, estamos a facer iso para os nosos pacientes con vorinostat, que están agora nunha fase con máis de dous anos de post-estudo".

Para os beneficiarios que reciben 2000mg, houbo tamén unha duplicación da cantidade de ARN do VIH no plasma sanguíneo. Esta é unha indicación de que a dose foi forzando as células a iren máis lonxe no ciclo de replicación viral e, de feito, producir partículas virais (que poden ou non ser infecciosas). Con todo, unha duplicación (0,3 rexistro) de ARN do VIH no sangue non representan un incremento significativo da carga viral, suficiente para indicar perda de patrón de indetectabilidade nas probas de carga viral e, por suposto non levarían á infectividade ou a progresión da enfermidade.

Houbo outro achado inesperado no estudo. Os investigadores descubriron que niveis máis elevados de ARN non recortado foron atopados nas mostras de sangue recollidas inmediatamente antes da primeira dose de dissulfiram. O que, obviamente, non pode ser causada pola droga en estudo, o que estaría a suceder?

Os investigadores teñen dúas hipóteses .:

  1. Posiblemente, o estrés de ir a unha clínica, tendo facer recolección de sangue e tomar unha dose de unha droga experimental foi o suficiente para que efectos hormonais estimulasen levemente as células inmunes das persoas infectadas co VIH.
  2. Noutra alternativa, xa que todas as pre-doses das mostras de sangue foron recollidas sobre 9h pola mañá, a variación diaria natural do sistema inmunitario sería a causa. A segunda hipótese é apoiada por probas que demostran que as proteínas que regulan o ciclo de repouso e sono tamén teñen efectos de activación inmune; terás máis posibilidades de obter a transcrición de ARN viral pola mañá.

Sharon Lewin dixo aidsmap.com que os estudos foron iniciados para determinar que desas hipóteses estaba correcta.

O efecto inesperado do pretratamento no aumento do RNA foi o de que os aumentos no ARN non recortado durante a terapia experimental con dissulfiram foron só modestos (20% -60% de aumento) no 30º día, no caso de que fosen comparados só coa medición inmediata sobre as pre-doses. Con todo, os investigadores fixeron unha análise onde tomaron os pacientes que tiñan os máis altos niveis do dissulfiram no seu sangue e descubriuse que en tales pacientes houbo un aumento de 60% na conta de ARN non recortado en todas as doses e no 7º e 30º día despois da primeira dose.

Máis investigación

O efecto observado era dunha magnitude menos forte que a do inhibidor HDAC da droga romidepsin, pero superior ao observado co fármaco vorinostat, Que foi o primeiro inhibidor HDAC estudado.

Os fármacos inhibidores do HDAC, ao estimular a produción do VIH, non orixinan ningunha diminución no número de células de depósito que transportan o virus. Este é, polo visto, porque teñen outros efectos sobre o sistema inmunitario, suprimindo a produción de células CD8 cuxa tarefa é a elección das células infectadas con virus que se revelaron. Lewin e colegas esperan que o disulfiram non teña o mesmo efecto de contención nas células CD8.

Agora están preparándose para combinar o dissulfiram con outras drogas e vacinas terapéuticas destinadas a reverter a latencia (invisibilidade) en células infectadas polo VIH, especialmente como hai indicios de efectos aditivos de dissulfiram e inhibidores HDAC.

Con todo, o que pode resultar ser disulfiram, o maior factor de venda é a súa baixa toxicidade. O Profesor Steven Deeks, un dos líderes mundiais na investigación de cura do VIH e outros investigadores do mesmo GABARITO, comentou: "A maior parte dos grupos están en busca dunha poderosa arma de choque os virus para fóra do seu agocho". Estas aproximacións poden resultar perigosas ou perigosas.

"Eu vexo o dissulfiram, como un xeito máis suave forma de acadar este mesmo obxectivo, especialmente se logramos demostrar que funciona durante un longo período de tempo cando dado."

Publicado no AIDSMAP por Gus Cairns o 20 Novembro 2015.

Traducido por Cláudio Souza en 27 de novembro de 2015 do orixinal en Widely-used anti-alcoholism drug wakes up dormant VIH-infectado cells

Revisado por Mara Macedo

Referencia

Elliott JH et al. Short-term administration of disulfiram for Reversal of latent VIH infection: a phase 2 dose-Escalation study. The Lancet, publicación temprana en liña. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3018(15)00226-X. 2015. See here for abstract.

Si, esta é a foto de min! Miña sobriña pediu que puxese esta foto m meu perfil! .... Eu tiña aquí unha descrición de min que, unha persoa clasificou como "irreverente". Esta é realmente unha forma eufemística de clasificar o que estaba aquí. Todo o que sei é que unha "ONG", que ocupa un edificio de 10 pisos estableceu unha colaboración comigo, e eu teño os rexistros do tempo de colaboración, que foi un vampirismo pois, para cada 150 persoas que saian do meu sitio, facendo clic sobre eles, había, de media, un que entrou. CANDO ENTRA E ENTRADA

Deixe unha resposta

Enderezo de correo electrónico non será publicado.

*

Este sitio usa Akismet para reducir o spam. Aprende a procesar os teus datos de comentarios.