O Estudo Proud e as súas conclusións, completa

Contribución por igualdade

Acceso aberto

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00056-2

Acceso aberto financiado polo Consello de Investigación Médica

Información do artigo

Historia Publicada

Publicación en liña: 09 Setembro 2015

Este pódese atopar nos seguintes acervos: VIH / SIDA

RESUMO

Historial

Estudos clínicos controlados randomizados por placebo mostraron que a profilaxia diaria pre-exposición (PREP) con tenofovir- emtricitabina reducen o risco de infección polo VIH. Con todo, ese beneficio podería ser neutralizado pola compensación de risco en usuarios de prep. Fixemos o estudo Proud para avaliar este fin.

Métodos

PROUD é un ensaio randomizado realizado en 13 de clínicas de saúde sexual en Inglaterra. Somos homes gais inscritos en VIH negativos e outros homes que teñen relacións sexuais con homes e que tiveron relacións sexuais sen preservativo nos últimos días de 90. Os participantes foron asignados aleatoriamente (1: 1) para recibir fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) (245 mg) e emtricitabina (200 mg) de inmediato ou despois do período de retirada de 1. A randomização foi feita a través dun acceso de rede a unha lista xerada por un ordenador central con tamaños variables de bloques (estratificados por lugar clínico). Os primeiros resultados da fase piloto tardáronse en acumular participantes e retención de 500; Os resultados secundarios contiñan infeccións por incidente por VIH durante o aplazamento, seguridade, adherencia e compensación en ISRCTN-ISRCTN 94465371 e ensaios clínicos. gov (NCT02065986).

Descubrimentos

Temos participantes rexistrados de 544 (275 no grupo inmediato, 269 no grupo diferido) entre 29 novembro 2012 e 30 2014 abril. Baseado na evidencia inicial de eficacia, o director do comité de proba recomendou no 13 de outubro de 2014 a todos os participantes diferidos que se ofrecen á PrEP. O seguimento da incidencia do VIH completouse con 243 (94%) de pacientes 259 en grupo inmediato fronte a 222 (90%) de pacientes 245-anos no grupo diferido. Tres grupos de infeccións polo VIH ocorreu no grupo inmediato (anos 1.2 / 100-anos) versus 20 no grupo diferido (9.0 / 100 persoa-anos) a pesar das prescricións de profilaxis post-exposición 174 no grupo diferido (redución relativa de 86%, 90% CI 64-96, p = 0,0001, diferenza absoluta de 7.8 / 100 persoas-ano, 90% de 4,3 -11,3 CI). Os homes de 13 (90% CI 9,23) nunha poboación similar necesitarían acceso ao PrEN 1 year para evitar unha infección polo VIH. Informamos de reaccións adversas a medicamentos non graves; Os eventos adversos de 28, máis comúnmente náuseas, dores de cabeza e artralgia resultaron na interrupción de PrEp. Non detectamos ningunha diferenza na aparición de infeccións de transmisión sexual, incluíndo gonorrea e clamídia retal entre os grupos, a pesar de unha suxestión de compensación de risco entre algúns destinatarios da prep.

Explicación

Nesta elevada incidencia da poboación, tenofovir-emtricitabina diario comparada aínda máis elevada protección contra o VIH que en ensaios controlados por placebo refutando as preocupacións de que a eficacia sería menor nun escenario do mundo real Non houbo evidencia dun incremento doutras infeccións de transmisión sexual . Nosas descubrimentos sustentaron fortemente adición da Prepara ao estándar de homes que fan sexo con homes en risco de infección do VIH.

Financiamento

MRC Clinical Trials Unit at UCL, Public Health England, and Gilead Sciences.

Introdución

O VIH é a enfermidade máis importante no Reino Unido, cunha estimación de persoas con VIH 107.800 ao final de 2013. O prognóstico é excelente, pero o tratamento é ao longo da vida cun aumento inexorable nos custos do Servizo Nacional de Saúde. Os gays, bisexuais e outros homes que teñen relacións sexuais con homes teñen máis risco de adquirir o VIH no Reino Unido. . Non houbo ningunha redución no número de novos diagnósticos reportados cada ano durante a última década (3250 en 2013) e as estimacións indican que a incidencia do VIH aumentou nesta poboación. Estas tendencias producíronse a pesar do aumento das probas de VIH e do avance para o inicio precoz da terapia antirretrovírica, o que fai que a maioría dos pacientes non sexan infecciosos. Aínda que as probas de VIH e o uso do preservativo serán sempre estratexias de redución de riscos, é necesario un enfoque máis radical para as persoas que son VIH negativas e o uso do preservativo é inconsistente. Un destes enfoques é a profilaxis pre-exposición (PrEP), a provisión de medicamentos antirretrovirais antes da exposición ao VIH para previr a infección.

A eficacia biolóxica das dietas baseadas no tenofovir oral diario usada como prepara para reducir a adquisición do VIH estableceuse mediante ensaios clínicos controlados por placebo, incluíndo homes que fan sexo con homes, persoas heterosexuais e usuarios de drogas intravenosas. Un dos propósitos da utilización do placebo neses estudos era evitar un viés de confusión debido á compensación de risco, que ocorre se a xente entenderen a si mesmas de seren protexidas pola Prepara e así, facer-se máis propensas de se involucrar en prácticas sexuais. Se esta eficacia existe, podería prexudicar a protección biolóxica revisada pola Prepara eo seu valor como unha intervención da saúde pública.

Contexto de Investigación

As evidencias antes deste estudo

Examinamos todo ensaios clínicos randomizados (ECR) de profilaxe pre-exposición (PREP) rexistrados na base de datos de Desenvolvemento, Investigación e Prevención do VIH que contén información completa sobre os ensaios clínicos de prevención biomédicas do VIH que están programados, en marcha ou concluídos. E foron identificados varios ensaios controlados por placebo en curso ou xa concluídos con obxectivo de avaliar a eficacia biolóxica e proxectos de demostración deseñados para facilitar a posta en marcha, pero non os ensaios randomizados abertos que avalían a efectividade da vida real.

Valor engadido neste estudo

Proud é o primeiro ensaio randomizado aberto controlado por Prepara e utilizado e unha programación práctica e procedementos para describir como a Prepara sería utilizada na práctica clínica rutineira. Os nosos resultados desmenten as preocupacións de que a eficacia da Prepara pode ser comprometida cando usada na práctica clínica ea redución da incidencia do VIH superou esa relatada en calquera ensaio controlado por placebo. A incidencia do VIH entre homes non foi alta sobre a Prepara (nove casos de 100 persoas-ano), o que indica que a oferta de prepara sexa probable de atraer xente que moi probablemente teñen que beneficiarse-se.

Implicacións destas evidencias dispoñibles

Un programa de preparación de saúde pública da Prepara podería ter un papel importante na prevención de condicións que require tratamento permanente e reducir a epidemia de VIH. Os obstáculos estruturais e financeiros que poidan impedir a súa posta en marcha deben ser abordados con urxencia.

Describimos o estudo PROUD (apéndice) para avaliar a eficacia do PrEP. A eficacia foi o efecto neto da eficacia, a adhesión e calquera cambio no comportamento sexual como resultado da PrEP. Neste informe, presentamos a fase piloto na que evaluamos a contratación e retención para probar a viabilidade dun xuízo a gran escala. Non obstante, de forma inesperada, o gran número de infeccións por VIH permitiron presentar conclusións sobre a eficacia do PrEP, así como a seguridade, a adhesión e a compensación de riscos.

Métodos

Delineamento do estudo e os participantes

Fíxoo pragmáticamente, o ensaio controlado aleatorio aberto en clínicas de saúde sexual de 13 en Inglaterra. Os participantes elixibles eran homes, tiñan 18 anos ou máis e xa participaran na clínica matriculada, foron examinados por VIH e outras infeccións de transmisión sexual, foron VIH negativos por un xuízo utilizado rutineiramente nas semanas 4 anteriores ou o día da matrícula e informou de ter sexo anal sen preservativo nos días anteriores do 90 e probablemente segundo o participante tivese sexo anal sen preservativos nos próximos días 90. Excluímos aos participantes con enfermidade vírica aguda, posiblemente por seroconversión por VIH, con calquera contraindicación do fumarato ou emtricitabina de tenofovir disoproxil e aqueles que foron tratados con ou sen o tratamento indicado para a infección por hepatite B. O estudo foi revisado e aprobado por Comité de Ética da Investigación de London Bridge. O protocolo de estudo está dispoñible en liña. Todos os pacientes proporcionaron un consentimento informado por escrito.

Randomização e encobrir

Nós randomizamos os participantes aleatoriamente (1: 1) para recibir a prepara ambos principiantes na consulta de inclusión (grupo inmediato) ou despois dun período de diferimento dun ano (grupo diferido). A randomização foi feita a través dun ordenador central con tamaños variables de bloques (estratificados por lugar clínico de catro, seis e oito) era preparada por un dos expertos en estatísticas (DID) e incorporado dentro da base de datos realizado no centro de coordinación . A randomização foi feita por membros aprobados do equipo de investigación de cada clínica baseada na web. Os socios sexuais regulares foron animou a se inscribiren xuntos, e ambos os socios asignados ao mesmo grupo para minimizar a posibilidade de compartir de drogas. Nin os pacientes nin os investigadores foron disfrazados para a distribución do tratamento.

Procedementos

Usamos os procedementos que prevemos para un programa de preparación da saúde pública da PrEP, incluíndo a ausencia de asesoramento de selección e uso do VIH e os resultados de enfermidades de transmisión sexual recollidas noutras clínicas e durante as visitas ao estudo. Todas as probas de laboratorio realizáronse no lugar, como probas de rutina de acordo coas normas británicas para o tratamento de enfermidades de transmisión sexual. Estas directrices recomendan probas de amplificación de ácido nucleico uretral, rectal e faríngeo para Chamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae, como se indica para a cultura de N gonorrhoeae; Sifilis, ensaios serolóxicos ou de ácido nucleico para a hepatite B e C como se indicou. O protocolo non especificou a recollida e almacenamento de mostras de VIH, aínda que esta práctica é rutineira nalgunhas clínicas.

Na enquisa do rexistro rexistráronse o escenario demográfico, clínico e sexual. Os participantes recibiron diagnóstico de infeccións de transmisión sexual se presentaron a un novo cónxuxe unha vez que os seus exames anteriores e analizaron o estado da inmunización contra a hepatite B. Realizouse unha proba rápida de anticorpos contra o VIH se non se realizou ningunha proba de antíxeno do anticorpo do VIH 4 semanas anteriores e todos os participantes tiveron unha proba de antíxeno de anticorpos contra o VIH despois da aleatorización. As intervencións para reducir o risco ofrecéronse de acordo coas prácticas de rutina na clínica.

A dieta PrEP era unha soa tableta diaria que contiña 245 mg de fumarato de tenofovir disoproxil e 200 mg emtricitabina (Truvada; Gilead Science, Foster City, CA, EUA). Os participantes asignados ao grupo inmediato foron inicialmente prescritos de comprimidos 30 xunto coa información de dosificación e os potenciais efectos secundarios potenciais, incluída a máxima protección contra o VIH, conseguiríase despois de alcanzar concentracións en estado estacionario (aproximadamente unhas semanas 2, estimadas entre cinco vidas medias das concentracións intracelulares do fármaco). Obtivo unha mostra de sangue para medir a creatinina sérica. Unha consulta realizouse no mes de 1, principalmente como verificación de seguridade e tolerabilidade e para prescribir tabletas 90. Os mesmos procedementos seguíronse cando os participantes no grupo diferido iniciaron a PrEP. O seguimento está programado para continuar ata o final dos participantes inscritos completaron 2 anos de estudo.

Todos os participantes foron invitados a asistir á clínica cada mes de 3. Estas visitas incluían unha proba do VIH e unha pantalla para detectar infeccións de transmisión sexual bacteriana. A detección de hepatite C foi indicada se o participante declarou ter drogas inxectadas ou inhaladas, fist ou usando xoguetes sexuais. O PrEP apropiado foi prescrito para ampliar 1 mes antes da próxima cita trimestral. Unha modificación posterior do protocolo permitiu a prescrición de meses 6 de PrEP en circunstancias excepcionais - por exemplo, viaxes internacionais. A creatinina sérica foi revisada anualmente, pero realizáronse probas adicionais durante as visitas provisionales se o stick detectou máis dun vestixio de proteína na urina e non se podería explicar pola infección. Os posibles efectos secundarios da droga estudada e a discontinuidade dun evento médico foron cuestionados sobre a consulta. En caso de seroconversión por VIH, demostrouse a primeira mostra de VIH positiva para a resistencia de xenotipo, de acordo coas directrices do Reino Unido.

Os participantes foron solicitados a completar cuestionarios mensualmente e axendas diariamente sobre comportamento sexual ea adherencia á Prepara, quere en liña quere en papel. Un cuestionario máis detallado, incluíndo información sobre o número eo tipo de socios sexuais nos últimos 90 días, foi conducido na inscrición e en consultas anuais. As concentracións plasmáticas de tenofovir foron medidas nunha mostra de 52 participantes informaron que estaban tomando a prepara e que participaron dun dos cinco nunha xornada na que o laboratorio foi capaz de procesar as mostras. Tentamos identificar o VIH e os resultados de infeccións de transmisión sexual en pacientes perdidos para o seguimento a través de investigación clínica de rexistros electrónicos noutras consultas Proud.

Resultados

O primeiro resultado foi o período de adición de participantes 500 e retención. Os resultados secundarios foron a infección polo VIH, a seguridade, a adhesión e a compensación de riscos (ver protocolo). A infección polo VIH foi definida como resultado da proba do antíxeno do VIH e do reactivo de anticorpos (confirmada pola detección do VIH no momento da inscrición. Aínda que se puideron realizar probas retrospectivas de mostras de inscrición no ARN do VIH nalgúns lugares e estes resultados non foron considerados.

Inserimos datos ata o primeiro exame ata logo 48 semanas ou a data de peche do grupo diferido en 13 de outubro de 2014, segundo a circunstancia (fase de difire). Censuramos a xente-ano de observación na data do primeiro exame de VIH reactivo para os participantes que se infectaron ou a data do último exame para os que non o fixeron. Contamos as persoas-ano esperadas observación presumindo de que os participantes teñan acompañado tódalas visitas de estudo, segundo o protocolo do estudo.

Análise estatística

Proud foi deseñado cun tamaño da mostra de 5000 participantes, impulsado para detectar unha reclusión de 50% na incidencia de VIH entre 2,5 a 1,25 infeccións por 100 persoas-ano. Para o estudo piloto, utilizamos 10% o tamaño da mostra arbitrario de 500. Por mor da inverossimilhança de amosar a efectividade da Prepara nun estudo piloto, os datos inicialmente foron monitores por un experto independente individual non disfrazado para distribución. Así, verificouse que a incidencia do VIH era moito maior que o previsto, un comité de seguimento de seguimento de datos instalouse en xuño de 2014. O comité considera a diferenza entre grupos na taxa de infección por VIH (diferenza de cambio), como medida fundamental para a política de saúde pública e adoptou un límite de confianza de 2,5% inferior maior que dúas infeccións por 100 persoas-ano como un limiar de notificación para o comité de dirección, aínda que este non fose unha norma formal de peche.

A análise inclúe todos os participantes de acordo coas súas atribucións aleatorias (intención de tratar) ademais da exención de individuo cun resultado antíxeno-anticorpo do VIH reactivo na análise da inscrición da incidencia do VIH (intención de tratar modificada). Comparamos as taxas de incidencia entre os dous grupos ambos pola diferenza da taxa eo risco relativo. Calculamos exactos 90% ICS mellor que 95% porque estabamos interesados ​​principalmente no límite de confianza inferior, por exemplo, a estimación mínima de efectividade. Procedemos cun número directamente necesario para tratar ou previr (impedir ou atrasar) unha infección por VIH a partir da diferenza da taxa recíproca. Todas as análises utilizadas na obtención de datos durante a fase de difire ou experimental, ata a data de extracción en 10 xuño 2015. Planeamos avaliar a adhesión a nivel individual e comportamento sexual lonxitudinal, pero a baixa proporción de participantes que concluíron o cuestionario mensualmente e diario nos impediu facelo. Polo tanto, relatamos as prescricións xerais do medicamento en estudo e análise transversais do comportamento sexual con base na liña de base e 1 ano de cuestionarios. Comparamos o número de parellas sexuais anais diferentes en 1 ano en cada grupo usando unha proba estratificado para orientación xeral, segundo a categoría na consulta de inscrición. Usan a regresión loxística para analizar a probabilidade de detectar unha infección sexual transmissível durante o seguimento para axustar o número de pantallas (como un termo lineal). Fixemos a análise estatística con Stata (versión 13.1).

A proba está rexistrado en ISRCTN (ISRCTN94465371) e Clinical Trials.gov (NCT02065986).

Funcións da fonte de financiamento

Colaboradores dos financiadores tiveron unha función no proxecto do estudo, recollida de datos, análise, interpretación e escrita do informe. O autor correspondente tivo acceso total a todos os datos no estudo ea responsabilidade final pola decisión de someter-se a publicación.

Resultados

Aleatorizamos os participantes de 544 entre 29 novembro 2012 e 30 2014 Abril: 275 ao grupo inmediato e 269 ao grupo diferido. Dous participantes inscribíronse dúas veces para acceder á PrEP e foron analizados no grupo diferido.

Perfil do estudo

Primeiro en diferida e, posteriormente, a inmediata; consideradas no grupo diferido para a análise, pero continuo na profilaxe pre-exposición. † 19 parellas foron destinados ao mesmo grupo (14 para a inmediata e cinco para a diferida) incluíndo seis pares (todos designados para o grupo inmediato) non inscritos concomitantemente. # Un participante que foi designado para o grupo diferido estaba prescrito na profilaxe pre-exposición inmediata incorrectamente; foi incluído no grupo diferido para a análise, pero segue na profilaxe pre-exposición. § Abrangue os incapaces de contactar, afastados e non comparecencias deixan de estar en perigo. ¶O estatuto serolóxico VIH constatado se confirmou a proba VIH positivo ou VIH negativo tras 48 semanas ou despois 13 de outubro de 2014.

O comité de seguimento dos datos considerou os resultados dunha análise interina en 06 de outubro de 2014 e alertou o Comité de Dirección para un aumento de risco significativo de infección polo VIH no grupo diferido.

En 13 de outubro de 2014, os investigadores principais en sitios foron solicitados polo Comité de Dirección para ofrecer a Prepara a todos os participantes no grupo diferido que aínda non tiveron a oportunidade (n = 163).

As características da liña de base estaban ben equilibradas entre os dous grupos. A idade media era de 35 anos (29-43), 327 (61%) dos 540 participantes eran universitarios graduados; 217 (40%) de 540 naceron fóra do Reino Unido e 160 (30%) de 540 vivían cun compañeiro. Nos últimos 12 meses, 331 (64%) de 517 foran diagnosticados cunha infección sexual transmissível (172 [33%] con gonorrea ou clamidia retal); 184 (36%) dos 510 recibiran polo menos un curso de profilaxia post-exposición eo número medio de probas de VIH foi de 3 (IQR 2-4). 231 (44%) dos 525 participantes usaran unha ou máis drogas asociadas á desinibição sexual (y-hidroxibutirato, 4-metilmetcnoma ou metanfetamina) nos últimos 90 días.

Características da liña de base

Os datos médicos están no intervalo intercuartílico (Q3-Q1) ou n (%). Dous participantes de cada grupo non devolveron o cuestionario. Non houbo datos para a etnia (ningunha no grupo inmediato dous no grupo diferido), a educación (unha contra nove), a situación profesional (nove contra dous), nacidos fóra do Reino Unido (un contra nove), estado de relación (un dos nove versos) , estado de circuncisión (dous contra dous), chemsex (sete versos oito), historia de infeccións de transmisión sexual (trece vs. dez), exames de VIH anteriores (dez versos dez) e uso de profilaxis post exposición (15 vs15).

* O uso de calquera ácido gamma-hidroxibutírico, 4-metilmetcatinona ou metanfetamina para facilitar e mellorar o sexo.

Gonorrea, clamídia ou sífilis.

14 (5%) dos 275 participantes no grupo inmediato estaban prescritos sen máis medicamento en estudo tras a prescrición de inicio. En xeral, o medicamento en estudo suficiente prescrito para 88% do tempo de seguimento total. Tenofovir se detectou no plasma de todo 52 participantes da mostra (intervalo de 38-549 ng / ml) que informaron que estaban tomando a prep. 21 (8%) dos 275 participantes interromperon ou faltaron ás doses por mor de 28 episodios de eventos adversos. 13 dos episodios foron considerados relacionados co medicamento en estudo. Os síntomas máis comúns relacionados co medicamento foron náuseas, dor de cabeza e artralgia. Tres dos 21 participantes interromperon o medicamento en estudo por mor da alta concentración de creatinina; dous tiveron comorbidades e estaban tomando medicamentos concomitantes baixo prescrición, pero unha relación ao medicamento non podería ser eliminada e un tivo intención de indicar os medicamentos recreativos. 29 eventos adversos graves (incluso unha morte) foron relativos en 27 participantes, pero ningún foi asignado ao medicamento en estudo (Apéndice p.5).

Táboa 2

Interrupción do tratamento por mor de eventos adversos clínicos e de laboratorio, por participante.

Casos en participantes no grupo inmediato durante a fase de deferimento do seguimento. Todos os participantes agás o participante B que reiniciou o medicamento en estudo.

* Como valorada polo médico do paciente.

O uso da profilaxe post-exposición (a dieta recomendada no momento do estudo foi un curso de 28 días de fumarato de tenofovir disoproxil-emtricitabina engadida lopeinavir) foi común no grupo diferido. 174 medicamentos foron prescritos para 85 participantes durante a fase de difire: 36 participantes recibiron un medicamento, 27 recibiron dous medicamentos e 22 recibiron tres ou máis medicamentos. A profilaxe post-exposición tamén foi prescrita para 12 participantes (14 ingresos) no grupo inmediato neste período.

Tres participantes (dous no grupo inmediato, un no grupo diferido) fixeron a proba do antíxeno-anticorpo reactivo ao VIH na liña de base (todos foron non reactivos por unha proba lugar de anticorpo; figura1). Outros 18 participantes non tiveron as probas de VIH rexistrados tras a consulta de rexistro deixando 523 (96%) dos 544 que contribuíron á análise da incidencia de VIH. Tivemos 243 persoas-ano de seguimento para o grupo inmediato (94% dos esperados de 259 persoas-ano). 20 pacientes tiveron novas infeccións da incidencia do VIH no grupo diferido (figura2), dos cales seis foran prescritos, dun total de 12 medicamentos de profilaxia post-exposición durante o seguimento. En seis pacientes, o último exame antíxeno-anticorpo foi negativo na consulta de rexistro. Por contra, só tres incidencias de infección por VIH ocorreron no grupo inmediatamente. Un participante tivo unha proba reactivo na consulta da 4ª semana ea infección foi considerada para ter pre-datados no inicio da Prepara, con base no historial inclúe. O segundo participante era VIH reactivo en 61 semanas e non fora prescrito no medicamento en estudo desde a consulta de rexistro. O terceiro participante presentou unha enfermidade soroconversão en 53 semanas; seu último comparecencia á clínica foi prescrito 90 comprimidos de medicamentos en estudo. Estes resultados suxiren que non hai avance de infeccións polo VIH en participantes que estaban a tomar a prep.

Incidencias de infeccións polo VIH

O límite esquerdo para cada caso de VIH representa o último exame de VIH non reactivo; o límite dereito representa a primeira proba de VIH reactivo. A liña punteada representa o momento de cando os participantes no grupo diferido comezaron a ser aceptables para a profilaxia pre-exposición conforme o protocolo orixinal. * Tivo unha mostra da inscrición almacenada que examinou o ARN de VIH positivo, pero foi mantido na análise.

A incidencia do VIH foi significativamente menor no grupo inmediato (1-2 casos por 100 persoas-ano, IC 90%: 0,4 - 2,9) que no grupo diferido (9.0 por 100 persoas-ano, IC 90% 6,1-12,8; p = 0, 0001). Esta diferenza corresponde a unha redución proporcional de 86% (IC 90% 64 - 96) e unha diferenza de tarifa de 7.8 por 100 persoas-ano (IC 90% 4,3 - 11,3). 13 homes (IC 90% 9,23) nunha poboación semellante necesitaría acceder por un ano da Prepara para evitar a propia infección polo VIH. Diagnósticos de VIH no grupo diferido foron distribuídos de forma bastante equilibrada a través do seguimento (apéndice p.7).

Todos os cinco participantes no grupo inmediato que tiveron infección polo VIH foron examinados para a resistencia. Dous dos tres participantes con unha proba reactivo na inscrición ou 4ª semana da consulta desenvolveron 184 mutacións na Transcriptasa inversa (Met184Ile / Met, Met184Ile / Val / Met), probablemente seleccionado pola exposición a emtricitabina. Non se detectou resistencia nos dous participantes con infeccións posteriores, o que non foi sorprendente en canto á súa non adhesión á PrEP. Ningún participante tivo mutacións asociadas co tratamento con fumarato de tenofovir disoproxil (Lys65 Arg, Lys 70 Glu).

Os cuestionarios sobre comportamento sexual nos días anteriores 90 foron completados e devoltos polos participantes de 534 na liña de base (271 vs. 194). O número total de parellas sexuais anal variaba amplamente en dous puntos no tempo e non atopamos diferenzas significativas entre os grupos no ano 1 (p = 0,57; apéndice p.8). Non obstante, unha maior proporción de participantes distribuídos ao PrEP inmediato que os diferidos para a PrEP informaron que tiñan sexo anal receptivo con dez ou máis socios sen preservativo (21% VS 12%; p = 0,03, proba de tendencia).

152 (57%) de 265 participantes no grupo inmediato versus 124 (50%) de 247 no grupo diferido foron diagnosticados con unha ou máis infeccións bacterianas infecciosas durante o seguimento, máis comunmente gonorrea e clamídia. A comparación randomizada foi inclinada polo maior número de pantallas para infeccións de transmisión sexual no grupo inmediato versus o grupo diferido (que significa 4,2 vs 3,6), unha consecuencia máis estudo clínico de frecuencia regular para unirse ingresos no grupo inmediatamente. Despois do axuste ao número de pantallas, non atopamos diferenza significativa entre os grupos, tanto para infeccións de transmisión sexual individuais ou globais. Particularmente, a proporción de participantes diagnosticados con gonorrea ou clamidia retal, que é un indicador de sexo anal receptivo sen condón foi moi semellante nos dous grupos. Seis incidentes de infeccións da hepatite C ocorreron tres de cada grupo. O uso de medicamentos injetável foi á posible ruta de transmisión en tres destes participantes (dous no grupo inmediato verso un no grupo diferido) e un cuarto participante (no grupo diferido) adquiriu a infección do virus da hepatite C á vez ou pouco tempo despois da infección polo VIH.

Táboa 3

Infeccións bacterianas infecciosas

Infeccións diagnosticadas durante a fase de difire de seguimento. Análise en base a participantes con polo menos unha pantalla.

* Adaptado ao número de pantallas por infección foi específico.

Situado na gorxa, uretra ou recto.

Debate

Os nosos resultados contradin asuntos importantes que a efectividade da Prepara sería comprometida nun escenario do mundo real. De feito, as reducións da incidencia do VIH rexistraron exceso que o informar en calquera estudo clínico controlado por placebo. A proporción de infeccións de transmisión sexual, incluíndo gonorrea ou clamidia retal, non diferiu significativamente entre os grupos, a pesar de unha suxestión de compensación de risco entre unha pequena proporción de beneficiarios da prep.

O estudo ten puntos fortes e débiles. En primeiro lugar, o estudo controlado aleatorio no canto do deseño controlado con placebo permitiu recoller o resultado máis pertinente para avaliar o PrEP nun programa de prevención da eficacia biolóxica directa do fármaco e da eficacia indirecta do comportamento sexual alterado entre os individuos. sabían que estaban tomando PrEP. Os estudos controlados con placebo poden subestimar a verdadeira adherencia porque ten menos incentivos para tomar unha tableta cando o participante sabe que pode ser un placebo. En segundo lugar, a falta de información sobre a adhesión á PrEP e o comportamento sexual é unha limitación. Non obstante, as concentracións medidas no fármaco rexistraron os informes dos participantes que dixeron que estaban tomando a droga do estudo en contraste cos estudos controlados con placebo. A ausencia de datos lonxitudinais durante o comportamento sexual é decepcionante porque non podemos avaliar con precisión como os participantes coinciden coa adherencia ao risco e as percepcións sobre a compensación de risco están limitadas ao único momento en 1 ano. Non obstante, fomos capaces de utilizar a recolección de datos clínicos de rutina para os resultados das pantallas de infección por VIH e as ETS na base de datos do estudo e para proporcionar un alto nivel de seguimento para estes puntos finais. Un estudo máis amplo daría estimacións máis precisas do efecto da PrEP sobre infeccións de transmisión sexual. En terceiro lugar, dous homes inscribíronse dúas veces para acceder á PrEP, é posible que se subestime a outras persoas que co-escribiron no grupo diferido sen detectar ou accederon á PrEP doutras fontes. Finalmente, debido a que o proceso interrompido cedo, a probabilidade de erro tipo I aumenta.

Unha cuestión importante na implementación dos programas da PrEP é a elegibilidade. Incluímos participantes que informaron de que tiveron polo menos un acto de sexo anal nos días anteriores do 90; consecuentemente, o comportamento sexual arriscado indicado no rexistro foi diverso. A pesar dos criterios de elixibilidade e do uso extensivo da profilaxis post-exposición, rexistrouse unha elevada incidencia de VIH debido a nove casos debido a anos-persona 100 no grupo diferido. Este descubrimento foi o principal determinante da estimación moi favorable de machos similares a 13 que necesitaban acceder á PrEP para o ano 1 para evitar unha infección polo VIH. Infeccións adicionais terían lugar na parte inferior da cadea de transmisión non están presentes neste valor. A incidencia foi 7 veces maior que a estimación nacional de casos de 1,34 por anos 100 por homes que teñen relacións sexuais con homes presentes en clínicas de saúde sexual en 2012, resultado dos datos das probas de avidez. Aínda que os participantes no estudo PROUD foron moito máis propensos a ter infeccións rectales e usaranse profilaxis post-exposición que non sexan a poboación total de homes que teñen relacións sexuais con homes presentes nas clínicas de saúde sexual, a cantidade diferencial na incidencia do VIH, con todo sorprendente. A diferenza recomenda que a poboación do estudo PROUD sexa altamente selectiva, a pesar da amplia elegibilidade, ea oferta da PrEP atrae normalmente a aqueles homes que teñen máis probabilidades de beneficiarse. Esta conclusión é moi alentadora para a implantación da PrEP, aínda que a cuantificación da posible demanda no Reino Unido segue sendo un reto.

A desvantaxe de PrEP é a formación de virus resistentes aos fármacos e a perda de opcións de tratamento resultante. Como foi a causa nos ensaios controlados con placebo, os pacientes que tiveron unha infección aguda cando se iniciou a PrEP tivo o maior risco de desenvolver resistencia aos medicamentos. A infección aguda só pode excluírse se se examina a proba do VIH no período seguinte sen exposición potencial ao VIH, o que non é práctico en persoas que teñen relacións sexuais con frecuencia e un atraso no inicio da PrEP ten o risco máis alto de infección polo VIH. que podería evitarse.

Unha análise económica mediante un modelo matemático adaptado á epidemia do Reino Unido en homes que fan sexo con homes suxire sempre que dirixida á Prepara a ese grupo desde 2016 sería eficaz de custo efectivo de prezos practicados ou sen a aplicación específica o fumarato de tenofovir disoproxil-emtricitabina fose reducido á metade o prezo. Os investigadores no estudo YPERGAY informaron mesma redución de 86% na incidencia de VIH utilizando unha dieta baixo demanda de fumarato de tenofovir disoproxil -emtricitabina: dous comprimidos tomados 2-24h antes do sexo, un tomado 24h máis tarde e un tomado 48h máis tarde . O número medio de pílulas tomadas cada mes era 16, o que custaría ao redor da metade da dieta diaria. Así como poucas pílulas, outros beneficios da dieta mediante solicitude inclúen a maior facilidade de que a prepara pode ser interrompida durante períodos de redución de risco ou non.

No Reino Unido, o alto nivel de prevención é elevado, con servizos de acceso gratuíto, sempre que o exame de VIH, infeccións de transmisión sexual, tratamento de infeccións de transmisión sexual, preservativos, o estímulo de usalos a profilaxis previa á exposición. e soporte para o cambio de comportamento. Non obstante, aínda hai unha importante sobrecarga de novos diagnósticos de VIH en homes que teñen relacións sexuais con homes xa presentes en clínicas de saúde sexual, e así acceden a este patrón de presenza. Unha redución notable da incidencia do VIH en persoas que toman PrEP, sen un aumento considerable doutras infeccións de transmisión sexual, é alentada de novo por parte dos clínicos, comunidade e actores da saúde pública. Os servizos sanitarios nacionais están baixo restricións financeiras, pero non poden permitirse o luxo de ignorar os resultados de PROUD e YPERGAY que apoian firmemente o aumento da PrEP ao estándar actual de prevención para os homes que teñen relacións sexuais con homes a través do risco de infección por VIH.

colaboradores

DTD e SM proxectaron o estudo xunto a ONG e NA. MD foi o médico do estudo. DID fixo a análise coa consultoría de DTD, ANP e SM. MG preparou o levantamento de datos cualitativos, a implicación da comunidade eo participante da reunión da comunidade.

AKS, AC, IR, GS, NM, CB, CJL, VA, MB, JF, ST, AS, MF, AMC e SM foron os principais investigadores locais ou realizaron estudos clínicos. AM liderou a participación do grupo comunitario. SHK consultou e manexou a concentración das probas de drogas. BG, ONG, AMJ, SM e ANP eran membros do Comité de Dirección; MD, DID, MF, MG, AM, NA, JR e AKS participaron como observadores. SM e DTD escribiron a primeira versión do estudo e as versións posteriores. Todos os autores analizaron o estudo e aprobaron a versión final.

Declaración de intereses

JR é un empregado de Gilead Sciences e ten accións na compañía. AS converteuse en colaborador de 17 en xuño de 2015. Gilead Sciences proporcionou financiamento á institución de DID, DTD, MG e SM para este día de traballo e asistencia aos comités consultivos dunha PrEP e conferencias por SM. O UK Medical Research Council prestou apoio a SHK. MF e MB recibiron tarifas privadas de Gilead Sciences para aparecer no Consello Asesor de Pre-exposición previa a este traballo. As subvencións concedéronse ás institucións das seguintes empresas: Gilead (AC, MD, MF, JF, BG, RG, SHK, ST); Bristol-Myers Squibb (BG, SHK); ViiV Pharmaceuticals (JF, BG, RG, SHK); Janssen (JF, SHK); Merck (SHK) e Pfizer (RG) para outros estudos. O apoio financeiro para a participación en conferencias foi proporcionado aos autores por Gilead (AC, SHK, ST); Janssen (AC); Abbvie (SHK); Roche (RG) e ViiV (SHK). As tarifas específicas para asistir aos consellos consultivos foron proporcionadas por Gilead (MB, MF, BG, NM, ANP, IR); Jansen (MD, MF, RG); Abbvie (MF, BG); ViiV (MG, BG, NM) e Bristol-Myers Squibb (MF, BG). SM é a patente nomeada sobre a vacina contra o VIH con todos os beneficios que van directamente ao Imperial College de Londres (Imperial College London).

Confirmacións

Dedicamos o presente artigo ao falecido Profesor Martín Fisher, que defendeu o tratamento ea prevención do Reino Unido por dúas décadas e de quen o liderado e compañeiros, sentimos falta. O estudo foi apoiado para este fin específico por fondos da MRC Clinical Trials Unit na University College London é unha innovación de Saúde Pública de Inglaterra ea maioría das clínicas recibiron apoio por medio do Instituto Nacional de Investigación de Saúde Clínica en Rede do Reino Unido. Gilead Sciences proporcionou a Truvada, distribuíu os medicamentos para as clínicas, concedeu o financiamento para as probas de diagnóstico complementarias incluíndo as concentracións do medicamento no plasma. Grazas aos participantes do Proud que recoñeceron a necesidade do estudo do proxecto, a dedicación do equipo clínica, supervisión de comités de goberno previu como o estudo desenvolveu incluíndo a implicación do grupo comunitario que axudou a impulsar o recrutamento e nos aconsellou sobre a divulgación. Unha lista completa dos colaboradores amósase no apéndice.

Referencias:

  1. Public Health England. VIH in the United Kingdom: 2014 Report. London, 2014.
  2. Nakagawa, F, Miners, A, Smith, CJ et al. Proxectaron custos sanitarios de por vida asociados á infección polo VIH. PLoS One. 2015; 10: e0125018
  3. Phillips, AN, Cambiano, V, Nakagawa, F e col.Aumentou a incidencia do VIH en homes que teñen relacións sexuais con homes malia os altos niveis de supresión viral inducida pola ART: análise dunha epidemia extensamente documentada. PLoS One. 2013; 8: e55312
  4. Tratamento Wilson, DP.HIV como prevención: os ensaios naturais destacan os límites do tratamento antirretroviral como prevención do VIH. PLoS Med. 2012; 9: e1001231
  5. As directrices de Brown, AE, Nardone, A e Delpech, VC.WHO como "Prevención" do tratamento, probablemente diminúan a transmisión do VIH no Reino Unido a menos que se reduzan as infeccións sen VIH. SIDA. 2014; 28: 281-28
  6. Grant, RM, Lama, JR, Anderson, PL e col., Quimioprofilaxia preexpositiva para a prevención do VIH en homes que teñen relacións sexuais con homes. N Engl J Med. 2010; 363: 2587-2599

  1. Baeten, JM, Donnell, D, Ndase, P et al. A profilaxis antirretroviral para a prevención do VIH en homes e mulleres heterosexuais. N Engl J Med. 2012; 367: 399-410
  2. Thigpen, MC, Kebaabetswe, PM, Paxton, LA et al., Profilaxis de preexposición antirretrovírica para a transmisión de VIH heterosexual en Botswana. N Engl J Med. 2012; 367: 423-434
  3. Choopanya, K, Martin, M, Suntharasamai, P et al.Antiretroviral prophylaxis for HIV infection in injecting Drug users in Bangkok, Thailand (The Bangkok tenofovir Study): a randomised, double-Blind, placebo-Controlled phase 3 Trial. Lanceta. 2013; 381: 2083-2090
  4. Cassell, MM, Halperin, DT, Shelton, JD e Stanton, D. Riscos compensatorios: o talón de Aquiles das innovacións na prevención do VIH? BMJ. 2006; 332: 605-607
  5. Underhill, K. Quimioprofilaxia ante exposición para a prevención do VIH. N Engl J Med. 2011; 364: 1374-1375
  6. McCormack, S, Fidler, S e Fisher, M. A Asociación Británica de VIH / Asociación Británica de Saúde Sexual e Declaración de Posición do VIH sobre a profilaxis previa á exposición no Reino Unido. Int J STD SIDA. 2012; 23: 1-4
  7. European Medicine Agency. Reflection paper on the non-Clinical and Clinical development for oral and topical VIH pre-exposure prophylaxis (PREP). EMA / 171264 / 2012. London, 2012.
  8. European Centre for Disease Prevention and Control. Evaluating VIH Treatment as prevention in the European context. Solna, 2012.
  9. Standards Unit, Microbiology Services, Public Health England. UK Standards for Microbiology Investigations. Sexually Transmitted Infections. London, 2013.
  10. Concentracións de Anderson, PL, Glidden, DV, Liu, A et al., Emtricitabina-tenofovir e eficacia de profilaxis pre-exposición en homes que teñen relacións sexuais con homes. Sci Transl Med. 2012; 4: 151ra25
  11. Browne, OT e Bhandari, S. Interpretando e investigando a proteinuria. BMJ. 2012; 344: e2339
  12. Asboe, D, Aitken, C, Boffito, M et al. As directrices da Asociación Británica de VIH para a investigación e seguimento de rutina de individuos infectados por VIH-1 adultos. VIH Med. 2012; 13: 1-44
  13. Sterne, JA e Davey Smith, G.Motando as probas, ¿que hai de malo nas probas de significado? BMJ.2001; 322: 226-231
  14. Buchbinder, SP, Glidden, DV, Liu, AY et al.HIV pre-exposure prophylaxis in men who have sex with men and transgender Women: a secondary Analysis of a Phase 3 randomised Controlled efficacy Trial. Lancet Infectar Dis. 2014; 14: 468-475
  15. Breslow, NE e Día, NE. Métodos estatísticos na investigación do cancro. Volume 1 - a análise de estudos de casos e controles. Axencia Internacional de Investigación sobre o Cancro, Lyon; 1980
  16. US Public Health Service. Preexposure prophylaxis for the prevention of VIH infection in the United States-2014: a Clinical practice orientación. Atlanta, 2014.
  17. Van Damme, L, Corneli, A, Ahmed, K et al., Profilaxis de pre-exposición para a infección por VIH entre mulleres africanas. N Engl J Med. 2012; 367: 411-422
  18. Marrazzo, JM, Ramjee, G, Richardson, BA e cols. Profilaxia previa á exposición baseada no tenofovir para a infección polo VIH entre as mulleres africanas. N Engl J Med. 2015; 372: 509-518
  19. Aghaizu A, Murphy G, Tosswill J, et al. VIH incidence Among people who ATTEND sexual health clinics in England in 2012: estimates using a biomarker for recent infection. BASHH Spring Conference 2015; Xuño 1-3, 2015; Glasgow, Reino Unido. Abstract O4.
  20. Antonucci S, Desai M, Dolling D, et al. The UK Proud Prepara Pilot study: a Liña de Base analysis. 20th International AIDS Conference; Xullo 20-25, 2014; Melbourne, Australia. Abstract THPE197.
  21. Van de Vijver, DA, Nichols, BE, Abbas, UL et al. A profilaxis previa á exposición terá un impacto limitado na resistencia a medicamentos contra o VIH-1 en África subsahariana: unha comparación de modelos matemáticos. SIDA.2013; 27: 2943-2951
  22. Cambian V, Miners A, Dunn D, et al. Is pre-exposure prophylaxis for VIH prevention cost-Effective in men who have sex with men who Engage in condomless sex in the UK? BASHH Spring Conference 2015; Xuño 1-3, 2015; Glasgow, Reino Unido. Abstract O1.
  23. Molina JM, Capitant C, Charreau I, et al. Demanda Prepara with oral TDF-FTC in MSM: results of the ANRS Ipergay trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Feb 23-26, 2015; Seattle, WA, Estados Unidos. Abstract 23LB.

Notas:

Gilead Sciences é unha empresa de Estados amarericana.

¿Recibiches o teu reactivo de diagnóstico e tes medo? Pensas que a túa vida acabou? Está a ter pensamentos "do tipo sen idea "?

¡Ten que esperar!

Comprenda que a miña resistencia foi construída un día cada vez, unha enfermidade tras outra, unha SUSAN DESPOIS DO OUTROS!

A resiliencia non é algo co que naces. ¡RODO! Unha cae tras outra. Por cada caída segue inevitablemente un novo rebote!

En resumo:

Levántate

¡Sacuda o po!

¡E volta!

O seu médico, o seu médico pode facer moito para vostede.

A túa familia, se tes algunha, porque non me queda ningunha, poden ou non poden facer algo por ti.

¡Deus podía facer todo por ti!

Pero depende de ti decidir seguir adiante ou sentarche na calzada!

Pensas que falo demasiado? Por favor, lea o meu historial médico obsoleto. 🙂 ¡Pode levar un pouco!

E en canto á saúde, é un dereito de todos e un deber do Estado

anuncios

Publicacións relacionadas

Comentar e socializar. A vida é mellor cos amigos.

Este sitio usa Akismet para reducir o spam. Aprende a procesar os teus datos de comentarios.

Soropositivo.Org, Wordpress.com e Automattic fan todo o que esteamos ao noso alcance respecto á súa privacidade. Podes aprender máis sobre esta política neste enlace Acepto a política de privacidade de Soropositivo.Org Ler todo na política de privacidade

%d bloggers como este: